令和3年度 若手研究者学長表彰 研究成果報告
徳岛大学大学院医歯薬学研究部呼吸器?膠原病内科学分野 講師 佐藤正大
线维细胞に着目した特発性肺线维症の病态解明と新规治疗薬の开発
【研究グループ】
徳岛大学大学院医歯薬学研究部呼吸器?膠原病内科学分野 医員 今倉健
徳岛大学大学院医歯薬学研究部呼吸器?膠原病内科学分野 医員 山下雄也
徳岛大学大学院医歯薬学研究部呼吸器?膠原病内科学分野 医員 村上行人
徳岛大学大学院医歯薬学研究部呼吸器?膠原病内科学分野 医員 土師恵子
徳岛大学大学院医歯薬学研究部地域リウマチ?総合内科学分野 特任助教 内藤伸仁
徳岛大学大学院医歯薬学研究部呼吸器?膠原病内科学分野 助教 香川耕造
徳岛大学病院呼吸器?膠原病内科 特任助教 小山壱也
徳岛大学大学院医歯薬学研究部呼吸器?膠原病内科学分野 講師 佐藤正大
徳岛大学大学院医歯薬学研究部地域リウマチ?総合内科学分野 特任准教授 河野弘
徳岛大学大学院医歯薬学研究部呼吸器?膠原病内科学分野 教授 西岡安彦
【学术誌等への掲载状况】
- Sato S, Chong SG, Upagupta C, Yanagihara T, Saito T, Shimbori C, Belleye PS, Nishioka Y, Kolb M. The fibrotic extracellular matrix induces release of extracellular vesicles with pro-fibrotic miRNA from fibrocytes. Thorax: 76:895-906, 2021.
- Kawano H, Koyama K, Nishimura H, Toyoda Y, Kagawa K, Sato S, Naito N, Goto H, Inagaki Y, Nishioka Y. Development of improved method to identify and analyze lung fibrocytes with flow cytometry in a reporter mouse strain. Immun Inflamm Dis, 9:120-127, 2021.
- Morizumi S, Sato S, Koyama K, Okazaki H, Chen Y, Goto H, Kagawa K, Ogawa H, Nishimura H, Kawano H, Toyoda Y, Uehara H, Nishioka Y. Blockade of Pan-fibroblast Growth Factor Receptors Mediates Bidirectional Effects in Lung Fibrosis. Am J Respir Cell Moll Biol. 3:317-326, 2020.
- Abe S, Sato S, Aono Y, Azuma M, Kishi M, Koyama K, Takahashi N, Kagawa K, Kawano H, Nishioka Y. Functional analysis of human fibrocytes derived from monocytes reveals their profibrotic phenotype through paracrine effects. J Med Invest.67:102-112, 2020.
- Yanagihara T*, Sato S*, Upagupta C, Kolb M. What have we learned from basic science studies on idiopathic pulmonary fibrosis? Eur Respir Rev.28.pii:190029, 2019. *: Equal contribution
- Okazaki H, Sato S, Koyama K, Morizumi S, Abe S, Azuma M, Chen Y, Goto H, Aono Y, Ogawa H, Kagawa K, Nishimura H, Kawano H, Toyoda Y, Uehara H, Kouji H, Nishioka Y. The novel inhibitor PRI-724 for Wnt/β-catenin/CBP signaling ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Exp Lung Res. 45:188-199, 2019.
- Kishi M, Aono Y, Sato S, Koyama K, Azuma M, Abe S, Kawano H, Kishi J, Toyoda Y, Okazaki H, Ogawa H, Uehara H, Nishioka Y.Blockade of platelet-derived growth factor receptor-β, not receptor-α ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. PLOS ONE. 13: e0209786, 2018.
- Koyama K, Goto H, Morizumi S, Kagawa K, Nishimura H, Sato S, Kawano H, Toyoda Y, Ogawa H, Homma S, Nishioka Y. The Tyrosine Kinase Inhibitor TAS-115 Attenuates Bleomycin-induced Lung Fibrosis in Mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 60:478-487, 2019.
- Sato S, Shinohara S, Hayashi S, Morizumi S, Abe S, Okazaki H, Chen Y, Goto H, Aono Y, Ogawa H, Koyama K, Nishimura H, Kawano H, Toyoda Y, Uehara H, Nishioka Y. Anti-fibrotic efficacy of nintedanib in pulmonary fibrosis via the inhibition of fibrocyte activity. Respir Res. 18:172, 2017.
- Toyoda Y, Hanibuchi M, Kishi J, Kawano H, Morizumi S, Sato S, Kondo M, Takikura T, Tezuka T, Goto H, Nishioka Y. Clinical features and outcome of acute exacerbation of interstitial pneumonia associated with connective tissue disease. J Med Invest. 63:294-299, 2016.
特発性肺线维症は原因不明の慢性肺线维化疾患で、难病指定を受けている予后不良の呼吸器疾患です。现在、特発性肺线维症の治疗には2种类の抗线维化薬が认可されていますが、期待されるのは慢性的な呼吸机能の低下の抑制に留まるなど、未だ限定的な治疗効果しか见込めないのが実情です。そのため更なる治疗効果の向上のため、新たな治疗标的分子の発见や新规治疗薬の开発が求められています。このような背景から、我々の研究グループは、特発性肺线维症の细胞分子病态の解析と创薬への応用を目指した研究を进めてきました。
特発性肺线维症の病态生理の特徴として、肺线维芽细胞の异常増殖による线维化の进行があげられます。しかしその肺线维芽细胞の异常増殖を引き起こすメカニズムは、未だ完全には解明されていません。
私たちの研究の結果、線維化した肺組織では、単球由来の間葉系前駆細胞である「線維細胞」という細胞が、多量の増殖因子を分泌することで、線維芽細胞に増殖刺激を与えていることが分かりました。更に我々は、現在、特発性肺線維症の治療に使用されている抗線維化薬の1つであるニンテダニブ（オフェブ®）は、線維細胞の機能を修飾することで抗線維化作用を発揮しているという新たな分子メカニズムをも見出しています(Sato S, et al. Respir Res, 2017)。
次に、線維細胞が分泌する、増殖因子以外の線維化促進因子ついて研究を行いました。その結果、線維細胞は線維化した肺組織の異常な組織構造の影響を受けて、線維化促進性マイクロRNAであるmiR-21の発現量を変化させ、線維化を促進しているという新たなメカニズムが見出されました（Sato S, et al. Thorax. 2021）。この線維細胞におけるマイクロRNAの発現は、実際の特発性肺線維症の患者さんの気管支肺胞洗浄液中から単離した線維細胞を用いた検討でも確認されました。
このように、线维细胞は様々な傍分泌因子を介して肺线维芽细胞に影响を与えることで肺の线维化を促进しており、特発性肺线维症の治疗标的になりえる细胞种であることが明らかになりました。
2018年に线维细胞の分化抑制作用を有するペントラキシン2による治疗は、特発性肺线维症の患者さんの肺机能减少を抑制しえるとした第Ⅱ相临床试験结果が発表され、线维细胞は新たな治疗标的候补として大きな注目を集めています。特発性肺线维症の患者さんに対するペントラキシン2の第Ⅲ相无作為化二重盲検プラセボ対照试験も、まもなく开始されようとしています（2022年1月时点）。
このように、今后、线维细胞を标的とした戦略が、新たな特発性肺线维症の治疗に组み込まれていくことが期待されています。我々は线维细胞に着目した基础研究を継続することで、特発性肺线维症の分子メカニズムを解明し、更なる治疗薬开発に结びつけていきたいと考えています。
