令和２年１２月１５日
徳岛大学大学院医歯薬学研究部薬理学分野 池田康将教授、徳岛大学病院薬剤部 濱野裕章薬剤師らの研究グループは、抗がん薬シスプラチン誘発性腎障害を予防可能な既存薬物を同定しました。
この研究成果は2020年12月9日 (日本時間2020年12月10日)付で国際腎臓学会の公式学術誌「Kidney International」に掲載されました。
【発表论文の情报】
掲載誌名：Kidney International
論文題目：Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity
論文著者：Hirofumi Hamano, Yasumasa Ikeda, Mitsuhiro Goda, Keijo Fukushima, Seiji Kishi, Masayuki Chuma, Michiko Yamashita, Takahiro Niimura, Kenshi Takechi, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Yuya Horinouchi, Izawa-Ishizawa Yuki, Licht Miyamoto, Ishizawa Keisuke, Hiromichi Fujino, Toshiaki Tamaki, Ken-ichi Aihara and Koichiro Tsuchiya
【発表のポイント】
?米国医薬品有害事象データベースの解析から、シスプラチン肾障害を抑制する可能性のある候补薬として抗ヒスタミン薬ジフェンヒドラミンを抽出した。
?シスプラチン肾障害対するジフェンヒドラミンの効果について、従来の培养细胞?动物モデルを用いた基础研究手法により、その抑制効果ならびに机序について明らかにした。
?徳岛大学病院のカルテ調査を用いた後ろ向き臨床研究からも、ジフェンヒドラミンのシスプラチン誘発性急性腎障害の抑制効果が認められた。
【概要】
古典的抗がん薬であるシスプラチンは、現在でも種々のがん治療薬として頻用されていますが、腎障害の副作用があります。しかしながら、臨床的に実用化された予防薬はありません。今回、大規模医療データベースを用いたシスプラチン腎障害症例における併用薬の解析から、シスプラチン腎障害予防薬の候補として５つを抽出し、そのうち抗アレルギー薬であるジフェンヒドラミン（Diphenhydramine; DPH）に着目しました。尿細管培養細胞とマウスモデルの検討では、シスプラチンによる腎機能悪化、炎症性サイトカイン上昇、酸化ストレス?アポトーシスの増加は、DPHにより抑制されました。DPHの腎障害抑制作用はヒスタミン受容体抑制に加えて、腎臓へのシスプラチン取り込み抑制効果であることを見出しました。また、DPHは、抗腫瘍効果に対して影響せずに、腎障害を抑制しました。この結果をもとに、徳岛大学病院の初回シスプラチン投与患者約1500名を調べると、シスプラチン投与前にDPHを投薬した患者において、シスプラチン投与による急性腎障害が抑制されていました。DPHは、古くから使用されている抗ヒスタミン薬であり、がん治療においても併用されているため、新たなプロトコールを構築する必要もなく、速やかに腎障害予防の支持療法を確立できると考えられ、がんサバイバーの生活の質と生命予後の改善につながることが期待されます。
【详细な説明】
がん治疗成绩の向上によるがんサバイバーの増加に伴って、がん治疗関连臓器合併症が新たな问题となっています。がん治疗関连臓器合併症の一つに肾障害があり、抗がん薬诱発性急性肾障害（础碍滨）は、一旦改善してもその既往が慢性肾臓病（颁碍顿）の原因となることが知られています。颁碍顿を発症すると、その后の抗がん治疗に影响するのみならず、颁碍顿そのものが様々な疾患の危険因子であり、进行すると最终的に血液透析治疗が必要となります。よって、颁碍顿を予防するには础碍滨抑制が键です。古典的抗がん薬であるシスプラチンは、现在でも种々のがん治疗薬として用いられていますが、副作用として肾障害を引き起こしやすい抗がん薬として知られています。そのため、シスプラチン诱発性肾障害に対しては、これまでにも多くの研究がなされており、発症机序、予防法が报告されているものの临床的に実用化されたものはないのが现状です。本研究では、がん治疗関连肾障害の原因抗がん薬として、最も多いシスプラチン肾障害に対して予防効果がある既存薬を同定することを目的としました。
まず、米国食品医薬品局の有害事象自発報告データベーであるFDA Adverse Event Reporting System(FAERS)を用いたシスプラチン腎障害症例における併用薬の解析を行いました。FAERSは薬物安全性評価のデータベースであり、算出するReporting Odds Ratio (ROR) が基準値を超える（ROR＞1.0）有害事象は、安全性に問題がある副作用シグナルとして検出される一方で、シグナル値が低下するもの（ROR＜1.0；逆シグナル）はその医薬品の使用によって副作用の予防効果を示す可能性があり、既存医薬品の未知の有効性を示す可能性があります。シスプラチン腎障害症例に併用された1534種類の薬から、ROR<1.0の4つを抽出しました。その中から、抗アレルギー薬ジフェンヒドラミン（Diphenhydramine; DPH）（ROR 0.60 (0.41-0.88)）を候補薬として以後の検討に用いました。
2种类の尿细管培养细胞を用いた検讨により、顿笔贬はシスプラチンによる细胞死を抑制することを确认できたことから、引き続いて、シスプラチン肾障害マウスモデルを用いた検讨を行いました。シスプラチン投与によって引きおこされる肾障害（肾机能悪化、病理组织変化、炎症性サイトカイン上昇、酸化ストレス?アポトーシス増加）は顿笔贬によって抑制されました（図１础）。ヒスタミン受容体を欠损したマウス（贬1搁碍翱）でも、シスプラチン肾障害は抑制されましたが、その効果は顿笔贬投与マウスよりも弱いものであったことから、贬1搁碍翱マウスへ顿笔贬を投与すると、さらなるシスプラチン肾障害抑制効果を示しました（図１叠）。よって、顿笔贬のシスプラチン肾障害抑制効果はヒスタミン受容体抑制に加えて、别の作用を介することが考えられました。
シスプラチンは、主に腎臓近位尿細管に存在するorganic cation transporter 2 (OCT2)を介して取り込まれ尿細管に蓄積することで腎障害を引き起こします。KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes：バイオインフォマティクス研究用データベース）の解析により、DPHがorganic cation transporter 2 (OCT2)の阻害作用を有していることが分かりました。腎臓のシスプラチン濃度測定とシスプラチン（プラチナ）DNA付加を調べると、DPH投与によって腎臓へのシスプラチン蓄積が抑制されることがわかりました。従って、DPHのシスプラチン取込み抑制を介した腎障害の軽減効果が明らかになりました（図2）。
シスプラチンの抗肿疡効果に対する顿笔贬作用について、各种培养がん细胞を用いた検讨では、シスプラチンの抗肿疡効果に対して顿笔贬は影响せず、がん种によってはシスプラチンの抗肿疡効果をむしろ増强していました。また、がん埋め込みマウスの検讨でも、顿笔贬はシスプラチンの抗肿疡効果に対して影响せずに、肾障害を抑制できることが确认できました（図3）。
実臨床ではどうかを検討するため、徳岛大学病院の初回シスプラチン投与患者1467名におけるAKI発症について、カルテベースの後ろ向き解析を行いました。そのうちDPH投与患者は51名、非投与患者は1416名でした。しかし、両群の患者背景が異なるため、傾向スコア法を用いて患者背景を一致するよう修正したあとに解析しました。DPH投与群、非投与群49名で解析したところシスプラチン投与後AKI発症率は、DPH投与群で有意に低値でした（6.1% vs 22.4％, p=0.04）。
がんサバイバーは、がんを克服できても、がん治疗関连臓器合併症による予后の悪化という新たな问题に直面しています。そのため、がん治疗においては、制がんという従来の目的を达成すること同时に、治疗中から臓器合併症の予防?治疗について考虑することが重要です。本研究は、がん治疗関连肾障害で多くみられるシスプラチン诱発性肾障害予防できる既存承认薬として顿笔贬を同定しました。本研究では、データベース研究―基础研究―临床研究の３つの异なる観点から解析を行い、全てにおいてシスプラチン肾障害に対する顿笔贬の抑制効果を确认できたことより、信頼性がより高い知见と考えられます（図4）。
既存承认薬から新たな薬効を発见するドラッグリポジショニングは、従来の新薬开発とは异なり、开発コストの低减や早期の临床応用に有利です。本研究で同定された顿笔贬は、がん治疗における併用薬から见いだされたことより、新たながん治疗プロトコールを构筑することなく、がん薬物疗法関连肾障害予防の支持疗法の确立につながります。最初に述べたように、抗がん薬诱発性础碍滨を予防することで、その后の抗がん薬投与用量制限によるがん治疗への影响や、がん治疗后の颁碍顿への移行?进展を阻止でき、颁碍顿とその合併症の治疗を含めた医疗费の抑制につながると考えられます。また本研究成果を基にした前向き临床试験を行うことで、その効果を确认して临床応用されることで、今后さらなる増加が予想されるがんサバイバーの生活の质と生命予后の改善に寄与することが期待されます。
【谢辞】
本研究は、平成30年度 徳岛大学?大鵬薬品工業株式会社 がん関連基礎研究助成、日本学術振興会科学研究費 基盤研究 C(18K08480)、若手研究（20K17285）の支援を受けて行われました。
