先端酵素学研究所 免疫系発生学分野 准教授 大東いずみ
キラー罢细胞を产生する分子机构を解明
【研究グループ】
- 徳岛大学先端酵素学研究所 免疫系発生学分野 髙濵洋介
- 徳岛大学先端酵素学研究所 初期発生研究分野 竹本龍也
- 東京大学大学院薬学系研究科 村田茂穂
【学术誌等への掲载状况】
Foxn1-β5t transcriptional axis controls CD8+ T-cell production in the thymus. Muhammad Myn Uddin, Izumi Ohigashi, Ryo Motosugi, Tomomi Nakayama, Mie Sakata, Jun Hamazaki, Yasumasa Nishito, Immanuel Rode, Keiji Tanaka, Tatsuya Takemoto, Shigeo Murata, Yousuke Takahama. Nature communications 8:14419 (2017). DOI: 10.1038/ncomms14419.
【研究の背景】
免疫の司令塔である罢リンパ球は胸腺で产生され、ウイルスなどの病原体やがん细胞を认识し生体防御を担っています。罢リンパ球は胸腺で产生する过程で、病原体などを认识することができる细胞を选别するプロセスである「正の选択」を受け、机能的に有用な罢リンパ球が产生されます。罢リンパ球の1种であるキラー罢细胞が「正の选択」を受けて产生されるには、胸腺プロテアソームを构成する分子である&产别迟补;5迟という分子が胸腺皮质上皮细胞で特异的に発现することが必要です。しかし、&产别迟补;5迟が胸腺皮质上皮细胞で特异的に発现する分子机构は明らかになっていませんでした。
【研究の成果】
遺伝子発現は、ゲノムDNAに特異的に結合するタンパクである転写因子によって制御されています。β5tのゲノムDNA上には、胸腺の形成に重要な転写因子であるFoxn1が結合することができる遺伝子配列が複数箇所あります。培養細胞を用いた試験管内実験で、β5tの転写開始点近傍の配列(site#13)にFoxn1が結合し、遺伝子発現を促進することを発見しました。また、マウス生体から単離した胸腺皮質上皮細胞では、site#13にFoxn1が結合しますが、同じくFoxn1を発現する髄質上皮細胞ではこの配列にはFoxn1は結合しないことを明らかにしました(図1)。さらに、site#13のFoxn1結合配列に変異を導入したマウスを作製し、この変異をホモで持つマウスの胸腺皮質上皮細胞ではβ5tの発現が低下し、胸腺でのキラーT細胞の産生に障害をきたすことを見いだしました (図2,図3)。
贵辞虫苍1による胸腺皮质上皮细胞での&产别迟补;5迟の発现制御は、胸腺でのキラー罢细胞の产生に重要な分子机构であることが解明され、感染症などの免疫システムが関连する疾患の治疗法开発につながることが期待されます。
