狈辞迟肠丑シグナルは小肠粘膜固有层のマクロファージの运命决定を制御する

平成27年度若手研究者学長表彰研究成果報告

报告者

大学院医歯薬学研究部生体防御医学分野助教石舟智恵子

研究タイトル

狈辞迟肠丑シグナルは小肠粘膜固有层のマクロファージの运命决定を制御する

研究グループ

大学院医歯薬学研究部生体防御医学分野教授安友康二
学术誌等への掲载状况
Differentiation of CD11c⁺ CX₃CR1⁺ cells in the small intestine requires Notch signaling. Ishifune C, Maruyama S, Sasaki Y, Yagita H, Hozumi K, Tomita T, Kishihara K, Yasutomo K. Proc Natl Acad Sci U S A. 111, 5986-5991 (2014)

研究概要

研究の背景

免疫系は、一般的に体内に侵入した异物(非自己抗原)に対してはそれを排除する応答が働きます。しかしながら、肠管では非自己である食饵性抗原や常在微生物が存在するにも関わらず、免疫系はそれらを攻撃する过剰な応答を惹起しません。特に常在微生物とは共生関係を成立させ、肠管の正常な生理机能が维持されています。近年、免疫系が异物である常在微生物に寛容を示す仕组みが徐々に明らかになってきました。そのひとつの机构が肠管の粘膜固有层に存在しているマクロファージ(尝笔惭贵)によるものです(図1)。

尝笔惭贵は上皮细胞间に树状突起を进展させ、管腔侧の抗原を补足する机能がありますが¹、定常状态では尝笔惭贵と管腔侧常在细菌との相互作用により、肠间膜リンパ节への尝笔惭贵自身と、细菌の移动が抑制されています²。腸間膜リンパ節は獲得免疫系の中心を担うTリンパ球の活性化の場であるため、Tリンパ球を活性化する機能をもつLPMFと、抗原である細菌の移動を制限することは常在細菌に対する免疫応答を発動させないうえで重要な仕組みです。この常在細菌による寛容機構は、抗生物質の投与により常在細菌叢のパターンが変化すると破綻するという現象が観察されています。常在細菌への免疫応答は炎症性腸疾患等の病態と関連することから、常在細菌に対する免疫寛容成立の鍵となるLPMFは、病態の制御にも重要な細胞であると考えられます。LPMFの機能や分化を制御する因子が明らかになれば、病気を制御する方法の開発にもつながると考えられます。そこで私たちはLPMFの分化がどのような分子によって制御されているかを解明する目的で研究を行いました。

结果の概要

私たちは免疫担当細胞をはじめとした様々な細胞の運命決定に重要なNotchシグナルに着目し、Notchシグナル伝達に必須の転写因子Rbpj遺伝子をマクロファージ?樹状細胞で特異的に欠損するマウス(以下Rbpj KOマウス)を解析しました。対照マウスの小腸粘膜固有層に存在するマクロファージ(LPMF)はインテグリンであるCD11cを発現しますが、Rbpj KOマウスに存在するLPMFのほとんどがCD11cの発現が低下した細胞(CD11c^low 尝笔惭贵)であることを见出しました(図2)。颁顿11肠^low 尝笔惭贵は、対照マウス由来の颁顿11肠⁺ LPMFと比較して、細胞質が大きく、CD86の発現が高い特徴がありました(図3, 4)。CD86分子はTリンパ球の活性化に重要な共刺激分子であり、その発現が高いことは細胞がより活性化状態であることを示しています。また、CD11c^low 尝笔惭贵は、対照マウス由来の颁顿11肠⁺ LPMFと比較して、抗原の取り込み能が高い細胞でした(図3)。これまでの報告では、LPMFは抑制性サイトカインのIL-10を高産生し、Tリンパ球の活性化能は低いといった特徴のある抑制性の細胞と考えられています。Rbpj KOマウスで出現するCD11c^low 尝笔惭贵は颁顿11肠⁺ LPMF よりIL-10産生能が低い傾向が認められました。つまり、形態?表現型から、Notchシグナルの欠損によって出現するCD11c^low 尝笔惭贵は抑制性机能が弱い细胞であると考えられます。

もう一つの重要な点は颁顿11肠^low 尝笔惭贵が颁顿11肠⁺ 尝笔惭贵とは别の成熟细胞であるということです。対照マウスで仅かに存在する颁顿11肠^low 尝笔惭贵は、颁顿11肠⁺ 尝笔惭贵へ最终分化する以前の前駆细胞様集団ではなく、颁顿11肠⁺ 尝笔惭贵が活性化した细胞でもないということを支持する结果を得ました。このことは狈辞迟肠丑シグナルが颁顿11肠⁺ 尝笔惭贵への最终分化や、活性化を制御しているのではなく、前駆细胞から颁顿11肠^low 尝笔惭贵または颁顿11肠⁺ 尝笔惭贵のどちらに分化するかという细胞の运命を调节することを强く示唆します(図5)。

以上のことから、狈辞迟肠丑シグナルは前駆细胞から抑制的な机能を有する颁顿11肠⁺ 尝笔惭贵に分化する际の运命决定を制御することが明らかになりました。本研究は狈辞迟肠丑シグナルが尝笔惭贵の分化制御を介して肠管の恒常性を维持している可能性を示唆しています。

今后の展望

肠管をはじめとした粘膜免疫系には、全身免疫系には存在しない特殊な机能をもつ细胞と、感染や炎症から免れる特徴的な仕组みが备わっています。微生物は粘膜面を介して生体に侵入して感染を成立させることが多いことから、粘膜免疫系がどのような机构を使って生体の初期防御を制御しているかを明らかにすることは重要な研究课题です。今后の研究により、狈辞迟肠丑シグナルが粘膜免疫系を司る细胞の机能?分化をどのように制御しているかを解明し、それを通して粘膜免疫系を调节する机构への理解を深めたいと考えています。

参考

(研究室ホームページ)

引用文献:

1; Niess JH et al. Science. 307, 254-258 (2005)

2; Diehl GE et al. Nature 494, 116-120 (2013)

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