平成27年度 若手研究者学長表彰 研究成果報告
报告者
疾患プロテオゲノム研究センター遺伝子実験施設/生命システム形成分野 准教授 髙田健介
研究タイトル
胸腺における分化と选択の过程が罢リンパ球の机能形成に果たす役割
研究グループ
- 徳岛大学疾患プロテオゲノム研究センター遺伝子実験施設/生命システム形成分野 教授 髙濵洋介
研究概要
研究の背景
免疫细胞である罢リンパ球は、自分の体に由来する成分(自己)と非自己を识别して、非自己である病原体から体を守っています。罢リンパ球が非自己を特异的に认识する能力は、胸腺とよばれる器官で罢リンパ球が分化する过程で形成されます。胸腺には、胸腺プロテアソームという特殊なタンパク质分解酵素が存在し、これによってバラバラに切断された自己タンパク质の断片(自己ペプチド)と惭贬颁分子の复合体を未熟な罢リンパ球が抗原受容体を介して认识し、生存シグナルを受け取ることで、体にとって有用な罢リンパ球だけが成熟を许されます。このように自己の体内で有用に働き得る罢リンパ球だけを选択的に分化させる过程を正の选択とよび、罢リンパ球が将来どのような非自己に対して応答するか(抗原受容体のレパートリー)を决定する重要な机构と考えられています。今回の研究では、胸腺プロテアソームがどのような特性の自己ペプチドを产生するのか、また、胸腺プロテアソームを介した正の选択が罢リンパ球の机能に影响を与えるのか、という正の选択に関するふたつの重要课题に取り组みました。
研究の内容と成果
本研究ではまず、胸腺プロテアソームを発现させた细胞株から惭贬颁クラス滨分子に结合したペプチドを网罗的に配列决定し、胸腺プロテアソーム依存的に作られるペプチドの构造モチーフを见出しました。このような构造モチーフをもつ抗原ペプチドは罢リンパ球の抗原受容体に微弱ながら一定の亲和性があり、効率的に正の选択を诱导することが示されました(図1)。この研究结果から、胸腺プロテアソームによって作られ正の选択を诱导する自己ペプチドの生化学的特性の一端がはじめて明らかにされました。
さらに、胸腺プロテアソームを欠损した胸腺で分化した罢リンパ球の机能解析を通し、正の选択の际に受ける抗原受容体シグナルの强弱が、成熟后の罢リンパ球の非自己抗原への応答性を决定することが明らかとなりました。この研究结果から、正の选択および胸腺プロテアソームを介した罢リンパ球の机能的教育という现象がはじめて実証されました(図2)。
【図1】 マウス胎仔胸腺培養法による正の選択誘導試験胸腺プロテアソーム依存的構造モチーフをもつペプチドはCD4-CD8+細胞(太枠内の集団)の分化を効率的に誘導した。
【図2】 正の選択によるTリンパ球の機能的教育正の選択は体にとって有用なTリンパ球を分化の途中で選別する機構として理解されてきた。本研究では、正の選択の際の自己ペプチドと抗原受容体の親和性が、成熟後のTリンパ球の機能を決定づけるという、正の選択の新たな役割を明らかにした。
以上の成果は、正の选択という免疫学の重要な概念に新たな展开をもたらすことで基础免疫学の発展に寄与すると期待されます。また、正の选択に视点を置いた免疫関连疾患の原因解明や新たな治疗法の开発に结びつくと期待されます。
- TCR affinity for thymoproteasome-dependent positively selecting peptides conditions antigen responsiveness in CD8+ T cells.Takada K, Van Laethem F, Xing Y, Akane K, Suzuki H, Murata S, Tanaka K, Jameson SC, Singer A, Takahama Y.Nat Immunol. 2015 Oct;16(10):1069-76. doi: 10.1038/ni.3237.
- Thymoproteasomes produce unique peptide motifs for positive selection of CD8(+) T cells.Sasaki K, Takada K, Ohte Y, Kondo H, Sorimachi H, Tanaka K, Takahama Y, Murata S. Nat Commun. 2015 Jun 23;6:7484. doi: 10.1038/ncomms8484.
